A pesar de la eficacia comprobada de la ivermectina en el tratamiento de la COVID-19, algunos estudios publicados en revistas de primer nivel han concluido lo contrario. ¿En qué datos debemos confiar?
El uso de ivermectina para tratar la COVID-19 es un debate en curso. El conflicto central es que, si bien muchos médicos han informado que han tenido éxito en el uso de ivermectina, algunos estudios publicados en revistas importantes sugieren que, de hecho, es ineficaz.
Aunque la FDA recientemente ha estado eliminando la información errónea que publicó sobre la ivermectina, la agencia ha mantenido su posición original con respecto a su efectividad, es decir, que no hay evidencia.
Las personas que confían en la ivermectina afirman que los estudios que muestran su ineficacia son fraudulentos , mientras que las personas que se muestran escépticas sobre su uso para el tratamiento del COVID-19 lo ven como una teoría de conspiración anticientífica.
Como profesional con décadas de experiencia en investigación y realizando docenas de ensayos clínicos sobre medicamentos antivirales, decidí profundizar en los estudios que afirmaban la ineficacia de la ivermectina. Lo que encontré me sorprendió.
Ineficacia del informe de medios heredados
Numerosos estudios preclínicos han encontrado que la ivermectina tiene una amplia gama de efectos sobre el COVID-19, que van desde su impacto inicial sobre la infección viral hasta los cambios patológicos que el virus causa en nuestros cuerpos.
La ivermectina inhibe todo el ciclo de vida del SARS-CoV-2 en nuestras células desde la unión , propagación y replicación ( 1 , 2 , 3 ).
Además, la ivermectina es antiinflamatoria y protectora de órganos , lo que potencialmente puede proteger contra daños pulmonares graves relacionados con la COVID y el síndrome de dificultad respiratoria aguda , complicaciones relacionadas con el corazón y coágulos sanguíneos .
La ivermectina supera los efectos antivirales aprobados de otros medicamentos, incluidos Paxlovid, molnupiravir y remdesivir, que solo atacan al virus y carecen de efectos antiinflamatorios y protectores de órganos. Los anticuerpos monoclonales deben construirse específicos para cada variante y son muy costosos.
En la industria farmacéutica, los ensayos clínicos se utilizan comúnmente para evaluar la eficacia y seguridad de los medicamentos una vez que se demuestra su mecanismo. Hay dos tipos de ensayos clínicos: observacionales e intervencionistas.
Los médicos suelen realizar estudios de observación en entornos clínicos, hospitalarios o comunitarios para analizar los efectos de los medicamentos. Los datos se recopilan como se observa en la práctica clínica con una mínima interferencia.
Muchos médicos han observado los efectos positivos de la ivermectina en sus pacientes. Un estudio observacional realizado en Brasil con más de 88.000 pacientes mostró que la ivermectina redujo las tasas de infección, mortalidad y hospitalización en un 49 por ciento, 92 por ciento y 100 por ciento, respectivamente, en comparación con los no usuarios.
Las compañías farmacéuticas deben realizar estudios de intervención que cumplan con los estándares de aprobación establecidos por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA). Con frecuencia se utilizan ensayos clínicos aleatorios (ECA) para cumplir con estos requisitos. Este tipo de estudio se considera el estándar de oro e implica asignar aleatoriamente a un grupo de pacientes para que reciban un medicamento específico mientras que el otro grupo no lo recibe y luego comparar los resultados.
Legal y médicamente, la ivermectina se puede recetar de forma no autorizada para tratar el COVID-19, ya que ya ha sido aprobada por la FDA para otras enfermedades.
Aunque muchos médicos han observado los efectos positivos de la ivermectina en el tratamiento de sus pacientes, los medios de comunicación han destacado específicamente datos de algunos ECA seleccionados que han concluido que es ineficaz en el tratamiento de la COVID-19.
Sin embargo, en esos ECA se pasaron por alto algunos aspectos críticos.
Dosificación inadecuada
Los efectos terapéuticos de un fármaco sólo se pueden observar cuando alcanza la concentración adecuada en el cuerpo y permanece allí durante unos días, lo que le da tiempo suficiente para actuar.
La dosificación inadecuada fue un problema importante en los ECA que encontraron que la ivermectina era ineficaz.
Dósis recomendada
Según el prospecto de Merck para la ivermectina (nombre comercial Stromectol), se recomendaba oficialmente una dosis oral única de 0,2 mg/kg para el tratamiento de enfermedades parasitarias. No existe una dosis oficial para el COVID-19.
La dosis recomendada de ivermectina para el tratamiento de COVID-19 se basa en las experiencias clínicas de médicos de todo el mundo.
Las pautas de Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC) recomiendan tomar 0,4 mg/kg de ivermectina al día, inmediatamente después de la exposición . Una vez que se alcanza una dosis acumulada superior a 200 mg, se ha demostrado que el riesgo de contraer COVID-19 es casi nulo.
Es común que un medicamento con múltiples indicaciones tenga diferentes dosis para diferentes enfermedades.
Además, la ivermectina debe administrarse con alimentos, ya que tiene una biodisponibilidad 2,6 veces mayor cuando se toma con alimentos que con el estómago vacío. El prospecto de Merck (revisado en mayo de 2022) también respalda esto y establece: «La administración de 30 mg de ivermectina después de una comida rica en grasas resultó en un aumento aproximado de 2,5 veces en la biodisponibilidad en relación con la administración de 30 mg de ivermectina en ayunas».
Las pautas del FLCCC también recomiendan tomar ivermectina “con o justo después de una comida para una mayor absorción”.
Sin embargo, esta importante información sobre la dosificación no se refleja en el recurso de prescripción de medicamentos comúnmente utilizado conocido como Prescribers’ Digital Reference o PDR , que dice: “Tome la cantidad de tabletas que su médico le recetó al mismo tiempo con agua y con el estómago vacío. No ingiera ningún alimento durante las dos horas anteriores o posteriores a la toma de los comprimidos”.
Entonces, si una persona toma la dosis en ayunas, recibirá solo el 40 por ciento de la dosis recomendada. Para los pacientes con un mayor peso corporal, los efectos de una dosis insuficiente podrían ser aún más significativos.
Los estudios ECA utilizaron dosis inadecuadas
En el ensayo PRINCIPLE más reciente publicado en marzo, se utilizó ivermectina a dosis de 0,3 mg/kg durante sólo tres días. Además, estaba diseñado para dosificar la ivermectina sin comida: “Se recomendó a los participantes que no comieran dos horas antes o después de tomar ivermectina”.
En otro ECA ACTIV-6 publicado en JAMA en octubre de 2022, la ivermectina se dosificó en ayunas, como decía el protocolo : “La ivermectina debe tomarse con el estómago vacío y con agua (30 minutos antes de una comida o 2 horas después de una comida). .”
Se informó que la dosis de ivermectina era de 0,4 mg/kg durante tres días, un período de tiempo mucho más corto de lo que debería ser. Sin embargo, en el protocolo Tabla 4 del Apéndice 16.3.3, la dosis precisa era tan baja como 0,269 mg/kg, y 0,4 mg/kg es en realidad sólo el límite de dosis superior, no la dosis real.
Según la guía de estudios ICH Good Clinical Practice , reconocida mundialmente , los ensayos clínicos deben respetar principios éticos. No hacerlo se consideraría mala conducta o fraude en el estudio y violaría el principio de integridad.
Otro estudio de JAMA publicado en marzo de 2021 repitió el mismo error en pacientes con COVID-19 leve al sugerir que tomaran 0,3 mg/kg durante cinco días con el estómago vacío .
Un estudio RCT conocido como TOGETHER , publicado en marzo de 2022 en el New England Journal of Medicine, tomó una dosis insuficiente de ivermectina de 0,4 mg/kg durante solo tres días y no mencionó la dosificación con los alimentos.
Sin embargo, incluso en esta dosis baja, la ivermectina aún redujo las tasas de hospitalización, muerte y la necesidad de ventilación mecánica en comparación con un placebo.
Mejoría clínica a pesar de la subdosificación
No es apropiado concluir que la ivermectina fue ineficaz basándose en estos estudios ECA con importantes defectos de diseño.
A pesar del deficiente diseño del estudio, la ivermectina mostró beneficios clínicos y salvó vidas.
En el estudio PRINCIPLE, la recuperación autoinformada fue más corta en el grupo de ivermectina que en la atención habitual, con una disminución media de 2,06 días. El análisis estadístico mostró que cumplía con los criterios de superioridad predefinidos.
Además, el análisis mostró que la ivermectina redujo eficazmente las hospitalizaciones y muertes relacionadas con la COVID-19. Sólo el 1,6 por ciento de 2.157 pacientes del grupo de ivermectina experimentaron hospitalizaciones o muertes, en comparación con el 4,4 por ciento de 3.256 pacientes del grupo de atención habitual.
Incluso una dosis baja de ivermectina ha demostrado su potencial para salvar vidas. Sin embargo, los autores concluyeron que «es poco probable que la ivermectina para la COVID-19 proporcione una mejora clínicamente significativa en la recuperación, los ingresos hospitalarios o los resultados a largo plazo».
Mientras tanto, el apéndice del informe incluye decenas de beneficios clínicos registrados en pacientes tratados con ivermectina, como el tiempo que tardó en aliviar todos los síntomas, malestar general, dolores musculares y de cabeza. La mejoría de los síntomas también fue sostenida y se redujo la gravedad . Sorprendentemente, el PDF fuente se eliminó del sitio web durante la redacción de este artículo.
Hay ejemplos adicionales. Aunque el estudio JAMA de 2021 mencionado anteriormente administró dosis insuficientes a los pacientes, el tratamiento con ivermectina redujo el tiempo de recuperación en dos días. En el estudio ACTIV-6, solo se informó un evento de coágulo de sangre venoso en 817 pacientes tratados con ivermectina, en comparación con cinco eventos en 774 pacientes tratados con placebo.
Fallos estadísticos
Es importante señalar que la definición de los efectos del tratamiento en un ECA puede diferir de los analizados en estudios observacionales de la vida real.
A veces, incluso si los resultados de un ensayo clínico demuestran un efecto claro, la conclusión aún puede interpretarse como ineficaz debido a la definición estadística de eficacia.
Interpretar las estadísticas puede ser un desafío, ya que generalmente involucran modelos matemáticos complicados y datos numéricos que pueden manipularse para respaldar una agenda específica. Sin embargo, a los efectos de esta discusión, supongamos que toda investigación se lleva a cabo concienzudamente y sin intenciones manipuladoras.
En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con pacientes con COVID-19 de leve a moderado, ninguno de los 55 pacientes del grupo de ivermectina murió, mientras que cuatro de 57 del grupo de placebo murieron. Esto resultó en una comparación del cero por ciento versus el siete por ciento . Además, sólo el 1,8 por ciento de los pacientes tratados con ivermectina necesitaron ventilación invasiva en comparación con el 8,8 por ciento en el grupo de placebo.
En otras palabras, la vermectina redujo el riesgo de muerte en un 100 por ciento y la necesidad de ventiladores en un 80 por ciento.
Sin embargo, el artículo no proporcionó el valor p (valor de probabilidad) para la comparación de la tasa de mortalidad o la ventilación invasiva de 0,102 ( Tabla 2 ), que es superior al umbral de 0,05 que se considera una diferencia estadística significativa.
Los valores p se utilizan comúnmente para probar y medir una «hipótesis nula», que establece que no existen diferencias en los efectos que se estudian entre dos grupos. Un hallazgo se considera estadísticamente significativo y justifica su publicación cuando el valor p es 0,05 o menos.
Los valores de p en este estudio se consideraron insignificantes porque eran superiores a 0,05. En consecuencia, los autores escribieron que esta diferencia era estadísticamente insignificante y concluyeron que la ivermectina «había mostrado sólo un beneficio marginal».
¿Cómo podría interpretarse como efectos “marginales” una reducción del 100 por ciento en las muertes o una reducción del 80 por ciento en la ventilación?
En el estudio I-TECH publicado en JAMA Internal Medicine en 2022, los pacientes tratados con ivermectina tuvieron una tasa de mortalidad más baja del 1,2 por ciento en comparación con el 4 por ciento en el grupo de comparación.
Se llegó a la misma conclusión que en el estudio anterior porque el valor de p fue 0,09 y superior a 0,05.
Si los 7 millones de pacientes que murieron a causa de COVID-19 hubieran sido tratados con ivermectina, se podría haber salvado aproximadamente 4,9 millones de vidas según la tasa de mortalidad reducida en un 70 por ciento del estudio I-TECH; o se podrían haber salvado 4,5 millones de vidas basándose en la reducción del 64 por ciento de la mortalidad en el estudio PRINCIPLE.
El potencial de la ivermectina para salvar vidas se ha visto obstaculizado por un umbral estadístico innecesario. El problema de la significancia estadística está muy extendido y frecuentemente causa confusión entre los científicos.
Un artículo de Nature de 2016 planteó preocupaciones sobre el uso indebido de los valores p . Un comentario de 2019 en la misma revista afirmó que “el uso indebido de la significación estadística ha causado mucho daño a la comunidad científica y a quienes confían en el asesoramiento científico”.
Los autores pidieron que se abandone el uso de la significación estadística para sacar conclusiones sobre la eficacia de los medicamentos, como afirmar que «el medicamento Y no funciona», y advirtieron que tales conclusiones pueden resultar en el rechazo de medicamentos que potencialmente salvan vidas.
Los autores también escribieron: “Seamos claros sobre lo que debe detenerse; nunca debemos concluir que ‘no hay diferencia’ o ‘no hay asociación’ sólo porque un valor P es mayor que un umbral como 0,o5”.
Sesgo de selección
Es posible que muchas personas, incluidos los médicos, no sepan que los estudios de intervención, en particular los ECA, son propensos a numerosos sesgos , siendo el sesgo de selección uno de los más importantes. Excluir a personas potencialmente elegibles debido a su asignación grupal anticipada puede generar un sesgo de selección.
Es de conocimiento común que el tratamiento temprano de la COVID-19 es crucial para obtener resultados efectivos. Cuanto antes comience el tratamiento, más eficaz será. Estos antivirales aprobados para el COVID-19 se usan poco después de la infección por COVID-19 y, por lo general, unos días después de la aparición de los síntomas.
Por ejemplo, los ensayos de registro de Paxlovid y molnupiravir trataron a los pacientes dentro de sólo tres a cinco días de la aparición de los síntomas.
Sin embargo, en el ensayo PRINCIPLE, se utilizó ivermectina en los pacientes dentro de los 14 días posteriores al inicio de los síntomas, mientras que ACTIV-6 trató a los pacientes un promedio de seis días después de la infección.
Los pacientes con enfermedad renal grave normalmente quedan excluidos de los estudios de fase 3, ya que tienen menos probabilidades de responder al tratamiento antiviral. Este enfoque ha sido adoptado por remdesivir ( protocolo) , molnupiravir ( protocolo ) y Paxlovid ( protocolo ). Sin embargo, los protocolos de estudio ACTIV-6 o PRINCIPLE no adoptaron dichos criterios de exclusión estándar .
¿Por qué se trató tan injustamente la ivermectina en estos ensayos clínicos?
Es bien sabido que cuando un ECA está patrocinado por las grandes farmacéuticas, suele haber un conflicto de intereses financieros , ya que las instituciones de investigación suelen ser contratadas o financiadas por la empresa farmacéutica. En un mundo donde la riqueza a menudo compite con la ética , ¿cuántos pueden resistir la tentación financiera y mantenerse fieles a los principios morales?
El “sesgo de agenda oculta” ocurre cuando se lleva a cabo un ensayo para demostrar un resultado deseado, en lugar de responder una pregunta. En otras palabras, «No hagas una prueba si no te muestra lo que quieres encontrar».
Probado sin ánimo de lucro
Realizar un ECA para obtener la aprobación de un medicamento por parte de la FDA requiere dinero. Cada medicamento debe ser administrado por un equipo profesional compuesto por médicos, administradores de bases de datos y asistentes. Los profesionales deben conseguir financiación, contratar a un investigador principal y encontrar hospitales para realizar el estudio. Un equipo operativo debe realizar el estudio, analizar los datos y obtener la aprobación de la FDA.
Dado que la ivermectina es un medicamento genérico que carece de marketing rentable y de un patrocinador farmacéutico, es un desafío organizar y gestionar sistemáticamente su nueva aplicación con las autoridades sanitarias, los datos y los clientes.
Sin embargo, médicos de todo el mundo han estado utilizando ivermectina para ayudar a los pacientes y han recopilado datos valiosos.
El sitio web c19ivm.org ha recopilado datos sobre 102 ensayos clínicos que demuestran la eficacia constante de la ivermectina en el tratamiento de la COVID-19. También se incluyen estudios con conclusiones negativas sobre la ivermectina, como los cuatro ECA con fallos de diseño reconocidos.
Desde el inicio del análisis, la ivermectina ha demostrado consistentemente eficacia. Este metanálisis proporciona un análisis exhaustivo y transparente en tiempo real de todos los estudios de ivermectina elegibles.
Los ensayos fueron realizados por 1.139 médicos o científicos de 29 países con 142.307 pacientes. Del total de estudios, 86 han sido revisados por pares con 128.787 pacientes y 49 fueron ensayos controlados aleatorios con 16.847 pacientes.
En los estudios con grupos comparativos, se demostró que la ivermectina reduce el riesgo de infección por COVID-19 en un 81 por ciento, la mortalidad en un 49 por ciento, el ingreso a la UCI en un 35 por ciento, el uso de ventilación en un 29 por ciento y la hospitalización en un 34 por ciento.
En comparación con los grupos de control, el uso de ivermectina como medida preventiva antes de la infección redujo los resultados clínicos más graves de COVID-19 en un 85 por ciento. Cuando se usó en la etapa inicial de COVID-19, la ivermectina disminuyó la gravedad de la enfermedad en un 62 por ciento, y cuando se usó en las etapas tardías, redujo la gravedad clínica en un 39 por ciento. La gravedad clínica se mide por muerte, ventilación, progresión de la enfermedad u hospitalización.
Considerando el panorama completo
Es difícil creer que los diseñadores de estos estudios desconocieran la dosis de ivermectina. A pesar de todos los análisis anteriores, el razonamiento detrás de la dosis insuficiente de ivermectina o el diseño desfavorable del estudio puede estar relacionado con factores más allá de la ciencia.
Un nuevo medicamento o vacuna no puede alcanzar el estado de Autorización de uso de emergencia (EUA) si existe una terapia viable disponible. Este hecho por sí solo puede haber impactado muchas decisiones.
El sitio web de los NIH enumera solo aquellos ECA que encontré que tenían fallas de diseño (o fraude potencial) para justificar su recomendación contra el uso de ivermectina en el tratamiento de COVID-19.
Los estudios revisados por pares que muestran la eficacia de la ivermectina en el tratamiento de la COVID-19 se han retractado sin explicación, y los médicos han sido demonizados, censurados y engañados por decir la verdad.
Los medios tradicionales, incluidos The New York Times y CNN , informaron sobre ensayos incompletos e interpretados incorrectamente que no lograron presentar una representación precisa de los efectos de la ivermectina.
Es importante mantener la mente abierta y considerar el panorama completo al examinar el tema de la ivermectina, en lugar de descartarlo como una conspiración o desinformación. Esto puede conducir a decisiones más informadas que, en última instancia, podrían salvar vidas.
Por Dra. Yuhong Dong.
El Dr. Yuhong Dong es columnista médico senior en The Epoch Times. Es una ex experta científica médica senior y líder de farmacovigilancia en la sede de Novartis en Suiza y cuatro veces ganadora del premio Novartis. Tiene experiencia en investigación preclínica en virología, inmunología, oncología, neurología y oftalmología, y también tiene experiencia clínica en enfermedades infecciosas y medicina interna. Obtuvo su Doctorado en enfermedades infecciosas en la Universidad de Beijing en China.
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